Fertility and Sterility · 2020 · dos artículos de los mismos autores
Progesterona como disparador de la ovulación: una hipótesis
«Progesterone is a physiological trigger of ovulatory gonadotropins» · Inklings, 113(5):923-4
«Luteinizing hormone–independent rise of progesterone as the physiological trigger of the ovulatory gonadotropins surge in the human» · Views and Reviews, 114(2):191-9
Son dos textos de opinión que proponen una hipótesis. El primero es una carta de dos páginas en la sección Inklings, con Antonio Pellicer como coautor. El segundo es una revisión narrativa de nueve páginas en la sección Views and Reviews que cita la carta y desarrolla su argumento. Ninguno tiene muestra, métodos ni resultados.
Las cifras de esta ficha son las que los autores dan como parte de su hipótesis o de casos suyos no publicados, y van rotuladas así. Las de los estudios que citan como apoyo se han dejado fuera: no son suyas.
La pregunta
Qué pone en marcha el pico de LH y FSH
El paradigma que discuten los autores atribuye el pico ovulatorio de gonadotropinas a una elevación sostenida del estradiol al final de la fase folicular.
Dozortsev y sus coautores cuestionan ese papel del estradiol. Argumentan que en la estimulación ovárica se alcanzan niveles suprafisiológicos de estradiol muy pronto sin que se dispare la ovulación, y que el estradiol varía mucho entre ciclos y entre pacientes, lo que le resta valor como señal.
Para los autores, la ovulación necesita un testigo dentro del folículo: algo que detecte que la pared está a punto de romperse y se lo comunique al hipotálamo. Si el pico de LH llega antes de que el folículo esté preparado, la rotura se retrasa o no ocurre. Si el folículo empieza a romperse antes del pico, el ovocito degenera o se recupera posmaduro.
La progesterona, según ellos, se mantiene muy estable durante la fase folicular y varía poco entre ciclos y entre pacientes. Eso la convierte en mejor candidata a señal.
La pregunta de los dos artículos: ¿es una subida de progesterona, independiente de la LH, la que dispara el pico ovulatorio de gonadotropinas?
El argumento
La hipótesis, en cuatro piezas
Cada tarjeta indica de cuál de los dos artículos sale.
Una primera ola de progesterona, sin LH
Según los autores, la progesterona circulante sube de forma brusca hasta aproximadamente 0,5 ng/mL unas 12 horas antes del pico de gonadotropinas, sin intervención de la LH. Esa subida avisa al hipotálamo de que un folículo está listo para romperse y activa la vía de la GnRH.
Revisión: resumen e introducción
Cuenta la subida, más que el valor absoluto
La carta sostiene que importa menos el nivel absoluto que la subida sobre la media de la fase folicular: un 50 % o más. La revisión lo expresa como un aumento brusco del 50 % al 200 % sobre la basal folicular. Los dos textos no dan el mismo umbral.
Carta, página 2 · Revisión, apartado «Ovulation»
De dónde saldría la progesterona
Antes de la ovulación el folículo se vasculariza y se inflama, y deja de estar en hipoxia. Los autores proponen dos mecanismos: que parte de la granulosa se luteinice de forma espontánea, o que, sin hipoxia, la endotelina-1 deje de frenar la síntesis de progesterona. La señal llegaría al hipotálamo a través de los receptores A de progesterona.
Carta, página 1 · Revisión, Figura 7
Por qué los anticonceptivos bloquean la ovulación
Con progesterona baja y estable, la LH se acumula en la hipófisis y los receptores se sensibilizan; una subida pequeña basta para liberarla. Con actividad progestágena sostenida, como en la píldora, el embarazo o la fase lútea, los receptores se desensibilizan y no hay pico. Según la carta, el DL-norgestrel es casi 3.000 veces más activo que la progesterona, y 30 microgramos al día equivalen a unos 90 mg de progesterona intramuscular: al menos 10 veces lo necesario para desencadenar el pico.
Carta, página 2 · Revisión, apartado sobre las acciones contradictorias de la progesterona
La secuencia propuesta
El orden de los acontecimientos, según los autores
Es la secuencia que proponen en la revisión. No se ha medido en estos artículos.
- FolículoSube la progesteronaHasta aproximadamente 0,5 ng/mL, del 50 % al 200 % sobre la basal, sin LH
- Unas 12 horas despuésPico de LH y FSHLa progesterona actúa sobre la vía de la GnRH en el hipotálamo
- En unos 30 minutosSe reanuda la meiosisSe rompen las uniones entre ovocito y cúmulo, y el cúmulo se dispersa
- De 36 a 37 horas tras el picoRotura del folículoEl ovocito sale al comienzo de la ventana óptima de fecundación
Esquema nuestro hecho solo con las cifras que los autores dan como parte de su hipótesis. No reproduce sus figuras.
Lo que aportan de su consulta
Dos observaciones propias, sin publicar
Son casos aislados que los autores mencionan como apoyo. No forman una serie ni tienen análisis.
Ovulación tras una inyección de progesterona
En la carta, los autores cuentan que desencadenaron la ovulación con una sola inyección intramuscular de 5 mg de progesterona en aceite. Estiman que subió la progesterona circulante hasta aproximadamente 1 ng/ml, desde una media de fase folicular de 0,63 ng/ml en esa paciente.
Carta, página 1 · «case report, unpublished»
Ovocito posmaduro con progesterona alta
En la revisión muestran el aspirado folicular de una paciente cuya progesterona subió a 2 ng/mL dos días antes del desencadenante: un complejo cúmulo-ovocito de aspecto degenerado y un ovocito con rasgos de posmadurez.
Revisión, Figura 4 · datos no publicados
Entre un artículo y otro
Lo que no coincide entre los dos textos
- El umbral relativo. La carta habla de una subida del 50 % o más sobre la media folicular; la revisión, de un 50 % a un 200 %.
- Los tiempos. El plazo desde el pico de LH hasta la rotura del folículo y el momento en que se reanuda la meiosis aparecen con valores algo distintos en cada texto. En esta ficha se usan los de la revisión.
- Una frase confusa en la revisión. Escribe «when it reaches approximately 0.5 ng/mL times over the baseline level», que mezcla un valor absoluto con un múltiplo de la basal.
- La bibliografía de la carta. La numeración de dos referencias del texto no coincide con la lista final: las citas del estudio con estradiol exógeno y del trabajo de Buchholz aparecen intercambiadas.
- El año. El DOI de la carta es de 2019, pero se publicó en el número de mayo de 2020.
Lo que matizan los autores
La letra pequeña
Un artículo de opinión no tiene limitaciones de muestra. Estos son los puntos que los propios autores dejan abiertos.
Es una hipótesis
Los autores la presentan como tal: if our hypothesis is correct
y If P4 is indeed the most upstream ovulation trigger
. Describen la evidencia que reúnen como evidence that we believe is credible
.
El mecanismo no está cerrado
Proponen dos vías para la subida de progesterona y no eligen: It is also possible that several of the mechanisms just described act in synergy
. Tampoco saben si el pico de FSH es necesario o un efecto acompañante.
El estradiol sigue siendo necesario
La carta reconoce that both estradiol and progesterone are essential for LH surge
y sitúa la progesterona como disparador «after estradiol priming».
Lo propio no está publicado
Las dos observaciones clínicas que aportan son casos no publicados. La revisión admite además que la duración exacta de la ventana de fecundación en humanos is unknown
.
«En conclusión, muchas pruebas experimentales y clínicas apuntan a la subida preovulatoria de progesterona, independiente de la LH, como desencadenante del pico de gonadotropinas ovulatorias. Sin embargo, el cambio de paradigma ha sido lento, como suele ocurrir en medicina y biología.»
«In conclusion, much experimental and clinical evidence points to the preovulatory LH-independent rise in P4 as a trigger for the flare of ovulatory gonadotropins. However, the shift of the paradigm has been slow, as is often the in medicine and biology.» (sic)
Dozortsev DI, Diamond MP. Fertil Steril, 2020. Conclusión de la revisión. La traducción al castellano es nuestra.«Concluimos que la progesterona, tras la preparación con estradiol, está mejor situada para ser el desencadenante fisiológico del pico de gonadotropinas.»
«we draw a conclusion that progesterone, after estradiol priming, is better positioned for being a physiological trigger of gonadotropins surge.»
Dozortsev D, Pellicer A, Diamond MP. Fertil Steril, 2020. Conclusión de la carta. La traducción al castellano es nuestra.En la serie
Otras fichas sobre progesterona y ovulación
Estudian cómo fechar la ovulación con la progesterona. Sus cifras proceden de esos estudios.
Para citarlos
Las referencias
Leer la carta original
Dozortsev DI, Diamond MP. Luteinizing hormone–independent rise of progesterone as the physiological trigger of the ovulatory gonadotropins surge in the human. Fertil Steril. 2020;114(2):191-9. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.06.016
Leer la revisión original
Código AdrIA · serie «papers legibles»
