Búsqueda hasta mayo de 2010. Los ensayos publicados después no están incluidos. En noviembre de 2012 se editó el resumen, tras un comentario externo, para añadir los resultados de cada gonadotropina urinaria por separado; según la propia revisión, las conclusiones no cambiaron.
Cochrane Database of Systematic Reviews · 2011 · Issue 2 · CD005354
rFSH frente a gonadotropinas urinarias: sin diferencia global en nacido vivo
«Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles»
La pregunta
Varias revisiones previas y resultados que no coincidían
La primera fase de la FIV y la ICSI es estimular el ovario con gonadotropinas para obtener varios folículos. Hay dos familias de producto.
Las urinarias se extraen de la orina de mujeres menopáusicas. La revisión distingue tres: la HMG, que combina FSH y LH (y su versión altamente purificada, HP-HMG); la FSH purificada (FSH-P), con menos LH; y la FSH altamente purificada (FSH-HP), con menos todavía. La recombinante (rFSH) se fabrica con ADN recombinante, no depende de recoger orina y no tiene actividad LH.
Varias revisiones sistemáticas ya habían comparado la rFSH con las urinarias, y sus resultados no coincidían. Los autores lo atribuyen a criterios de inclusión distintos, a tasas por ciclo analizadas como si cada mujer aportara un solo ciclo y a modelos estadísticos diferentes. Su objetivo fue reunir todos los ensayos aleatorizados con los mismos criterios y un método estadístico común.
La pregunta: ¿cambian el nacido vivo y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS) si se estimula con rFSH en vez de con una gonadotropina urinaria?
Otra ficha compara HP-hMG y rFSH con otro diseño y otra pregunta: una cohorte en estimulación con progestágeno (PPOS), un protocolo que esta revisión no analiza. HP-hMG o rFSH con PPOS.
Los resultados
Sin diferencia global en nacido vivo ni en OHSS; frente a HMG, menos nacidos vivos con rFSH, en el límite
rFSH frente a gonadotropinas urinarias
Odds ratio de Peto con intervalo de confianza del 95 %. Escala logarítmica; la línea vertical marca el 1. Tres paneles con el mismo eje: nacido vivo, OHSS y el resto de desenlaces.
Nacido vivo (o embarazo evolutivo)Desenlace principal de eficacia · por mujer aleatorizada
Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS)Desenlace principal de seguridad · aquí el eje se lee al revés
A la derecha de la línea hay más OHSS con rFSH, que es lo desfavorable. El 1,18 global va en esa dirección, sin diferencia significativa.
Embarazo clínico, embarazo múltiple y abortoDesenlaces secundarios · por mujer aleatorizada
Cómo lo traducen los autores. Con un 25 % de nacido vivo con urinarias, con rFSH sería de entre el 22,5 % y el 26,5 %. Con un 25 % con HMG, con rFSH sería de entre el 19 % y el 25 %. Con un 2 % de OHSS con urinarias, con rFSH sería de entre el 1,7 % y el 3,2 %. En embarazo clínico, con un 28 % con urinarias, con rFSH sería de entre el 26 % y el 30 %.
Desenlaces con diferencia significativa: nacido vivo y embarazo clínico frente a HMG/HP-HMG, ambos con menos eventos con rFSH y con intervalos que acaban en 0,99; y embarazo clínico frente a FSH-P, con más eventos con rFSH. Todo lo demás cruza el 1. Para los autores, las diferencias entre gonadotropinas urinarias no parecen clínicamente relevantes.
Dos notas de lectura. En aborto y en los ensayos de Ferring el texto y las tablas de la revisión dan intervalos ligeramente distintos; la ficha usa los de las tablas. Los ensayos de cada subgrupo no suman el total del global; un ensayo compara la rFSH con las tres urinarias y la revisión no explica el recuento.
El método
Cuatro pasos, de 121 referencias a 42 ensayos
Búsqueda
Registro especializado del grupo Cochrane de trastornos menstruales y subfertilidad, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y CINAHL hasta mayo de 2010, sin restricción de idioma. Además, registros de ensayos y consulta a la industria farmacéutica por estudios no publicados.
De 121 referencias, se evaluaron a fondo 53 estudios: 40 artículos completos y 13 resúmenes de congreso.
Quién entró
Solo ensayos aleatorizados; los cuasialeatorizados y los cruzados, fuera. Mujeres normogonadotrópicas en FIV o ICSI, con transferencia en fresco o de congelados.
Entraron 42 ECA con 9606 parejas y 9644 ciclos. Los ensayos difieren en indicación, edad de la mujer y número de ciclos previos.
Qué se comparó
rFSH frente a HMG o HP-HMG (12 ECA), frente a FSH-P (7 ECA) y frente a FSH-HP (22 ECA), con o sin frenado hipofisario con análogos de la GnRH.
Por tipo de frenado: con agonista largo, OR de nacido vivo 0,98 (0,87–1,10); con antagonista solo hubo 1 ECA, 0,88 (0,53–1,45).
Cómo se analizó
Desenlaces por mujer aleatorizada y por intención de tratar. OR de Peto con efectos fijos, heterogeneidad con I² y certeza con GRADE en el Summary of findings.
Al quitar el ensayo que agrupaba varios ciclos por mujer, el nacido vivo queda en 0,98 (0,87–1,09). Solo con ciclos en fresco, 0,97 (0,85–1,11).
La letra pequeña
Lo que los autores dicen de su propia revisión
Sale de su discusión y de su análisis de sesgos. Las citas son traducción del original.
Ningún ensayo con cegamiento adecuado
Solo aceptaron como bien cegados los ensayos doble ciego, y ninguno de los ensayos incluidos tuvo un cegamiento adecuado
. Hubo evaluación parcialmente cegada en 13 y ocultación de la asignación adecuada en 28 de los 42.
En su valoración, la calidad de los ensayos varió de baja a moderada y pareció alta en algunos de los ensayos patrocinados más grandes
.
22 de los 42 ensayos, pagados por la industria
Otros 14 no tenían financiación o era pública, y en 6 no estaba claro. Los autores reconocen que el patrocinio puede haber introducido un sesgo a favor de la gonadotropina que fabrica el patrocinador
.
En nacido vivo, los ensayos de Ferring dan OR 0,83 (0,70–0,98) y los no patrocinados, 0,87 (0,70–1,09). En un análisis no planificado de rFSH frente a HMG/HP-HMG, 5 ensayos no patrocinados dan 0,90 (0,62–1,31) y 4 de Ferring, 0,81 (0,68–0,98). Su lectura: no podemos descartar un efecto del patrocinador, pero su efecto potencial parece limitado
.
Nacido vivo y OHSS no estaban en todos los ensayos
Solo 28 de los 42 aportaron nacido vivo y 32 aportaron OHSS. Los ensayos más antiguos, sobre todo los de FSH-P y FSH-HP, se publicaron cuando el embarazo clínico todavía era un desenlace aceptado
.
Ovocitos, dosis total y duración de la estimulación no se daban por mujer aleatorizada, así que no sacan conclusiones de ellos (37 ECA; I² del 96 % en dosis y del 90 % en duración). Ningún ensayo evaluó la preferencia de las pacientes.
Diferencias entre ensayos que no exploraron
Solo hicieron análisis por tipo de frenado, por ciclos en fresco o fresco más congelados y por patrocinio. Hubo más diferencias entre ensayos que no exploramos
: por ejemplo, el método de fecundación o una dosis subóptima, que también pueden influir en el resultado.
Certeza alta en una tabla, calidad baja a moderada en el texto
El Summary of findings califica como alta (GRADE) la certeza de la evidencia en nacido vivo y en OHSS. La discusión describe ensayos de calidad baja a moderada y ninguno con cegamiento adecuado. La revisión no explica en notas la calificación del Summary of findings.
Un comentario publicado junto a la revisión, con dos posturas
El comentario. El Dr. Masoud Afnan (Beijing United Family Hospital) señaló que el resumen hablaba de ausencia de diferencias cuando el análisis frente a HMG daba OR 0,84 (0,72–0,99) con I² 0 %. Para él, esa diferencia es clínicamente importante y biológicamente plausible
.
La respuesta de los autores. Aceptaron que el resumen no dejaba claro que se refería al conjunto de las urinarias, lo editaron y añadieron los resultados de cada una. Y mantuvieron que no consideran la diferencia con HMG clínicamente importante.
«Parece que todas las gonadotropinas disponibles son igual de eficaces y seguras. La elección de uno u otro producto dependerá de su disponibilidad, de la comodidad de su uso y de los costes asociados.»
«It appears that all available gonadotrophins are equally effective and safe. The choice of one or the other product will depend upon the availability of the product, the convenience of its use, and the associated costs.»
van Wely M, Kwan I, Burt AL, Thomas J, Vail A, Van der Veen F, Al-Inany HG. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011. Authors’ conclusions, implications for practice.Para citarlo
La referencia
Leer la revisión original · Declaración de intereses de los autores: «None known». La revisión se escribió en parte en horario laboral del Academic Medical Center, sin apoyo externo.
Código AdrIA · serie «papers legibles»
