Clinical Endocrinology · Volumen 103 · 2025
Inmunoterapia y semen: descenso no significativo, una azoospermia de 26
Recuento espermático y hormonas de 26 varones con melanoma, antes y durante o después de los inhibidores de puntos de control inmunitario. La mediana del recuento baja sin alcanzar la significación. Un varón desarrolló azoospermia persistente con FSH elevada. Un solo grupo, sin control.
«Testicular Function After Immune-Checkpoint Inhibitors Treatment»
El problema, en una frase. Los inhibidores de puntos de control se usan cada vez más en melanoma, también en estadios tempranos y en varones en edad reproductiva. Sus toxicidades endocrinas están descritas; su efecto sobre el testículo, escriben los autores, apenas se había estudiado de forma prospectiva.
La pregunta
Qué le pasa al testículo durante la inmunoterapia del melanoma
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han cambiado el pronóstico del melanoma y se usan ya en estadios tempranos, como tratamiento neoadyuvante y adyuvante. Muchos de estos pacientes están en edad reproductiva y su supervivencia se ha alargado.
Las toxicidades endocrinas de estos fármacos, como el hipotiroidismo, el hipopituitarismo o la insuficiencia suprarrenal, están bien descritas. Las gonadales, según los autores, siguen poco exploradas. La literatura previa en varones se limita a casos aislados y series pequeñas, con factores de confusión como radioterapia previa o consumo de alcohol, y con pocos datos del semen antes del tratamiento.
El mismo grupo había observado antes una reducción de la producción espermática en varones tratados con fármacos no citotóxicos e inmunoterapia. Este estudio acota la pregunta a los ICI en melanoma y excluye a quien ya hubiera recibido quimioterapia citotóxica o radioterapia pélvica.
La pregunta: en varones con melanoma sin tratamiento gonadotóxico previo, ¿cambia el recuento espermático por eyaculado, y con él la función endocrina del testículo, durante o después del tratamiento con inhibidores de puntos de control?
Los resultados
Recuento espermático: mediana de 193 a 127 millones, p = 0,053
El descenso de la mediana no alcanza el umbral de significación que fijaron los autores (p < 0,05). En el análisis de sensibilidad sin el varón que desarrolló azoospermia, la p sube a 0,39. La comparación es dentro del mismo grupo de 26 varones, antes y durante o después del tratamiento, sin grupo de control. Motilidad y morfología no cambiaron.
Semen y FSH en el mismo grupo de 26 varones, antes y durante o después del tratamiento
Medianas en recuento y concentración; medias ± SEM en motilidad, morfología y FSH. Cada fila tiene su propia escala: la barra larga es el mayor de los dos valores. Sin grupo de control.
De dónde salen los valores. Son los de Resultados: análisis longitudinal de 26 varones con modelos lineales mixtos para medidas repetidas y transformación por raíz cúbica del recuento y la concentración. Son los que llevan la p. La Figura 2 del artículo usa escala cúbica; aquí, lineal por fila. En el análisis por covariables, el recuento durante o después del tratamiento no difirió según edad, volumen testicular, estado civil o paternidad, tabaco, alcohol ni autoinmunidad.
Ver la descripción basal de la Tabla 1 (n = 29, muestras de criopreservación)
| Variable | n | Valor basal |
|---|---|---|
| Edad (años), media ± SEM | 29 | 32 ± 1 |
| Volumen testicular medio (mL) | 15 | 27 ± 1 |
| Volumen seminal (mL) | 29 | 3,6 ± 0,4 |
| Concentración espermática (millones/mL), mediana (IQR) | 29 | 83 (35 a 126) |
| Recuento por eyaculado (millones), mediana (IQR) | 29 | 172 (81 a 546) |
| Motilidad (%) | 29 | 42 ± 4 |
| Morfología normal (%) | 29 | 7,0 ± 0,8 |
| Testosterona sérica (nmol/L) | 27 | 17,1 ± 1,4 |
| LH sérica (IU/L) | 27 | 4,5 ± 0,4 |
| FSH sérica (IU/L) | 27 | 4,4 ± 0,5 |
Dos juegos de valores basales. La Tabla 1 describe la cohorte reclutada (n = 29) a partir de las muestras de criopreservación. Sus basales de recuento (172), concentración (83) y FSH (4,4) no coinciden con los del análisis longitudinal (193, 61 y 4,7) que usan el Abstract, los Resultados y esta ficha. El artículo no explica la diferencia. Aquí se usan los del análisis, los de los 26 varones evaluables, porque son los que llevan la p.
El método
Cómo se hizo
A quién se incluyó
Varones de 18 a 65 años con melanoma que requería tratamiento sistémico, en dos centros de Sídney, entre 2019 y 2024. Sin quimioterapia citotóxica ni radioterapia pélvica previas, y sin oligozoospermia ni azoospermia basal de causa conocida.
Se reclutaron 29, de 19 a 46 años, con edad media de 32. Tres quedaron solo en la evaluación basal por recibir después radioterapia inguinal o quimioterapia. 26 entraron en el análisis longitudinal: 22 con melanoma en estadio II/III y 7 en estadio IV.
Qué se hizo con todos
Valoración andrológica al acudir a criopreservar semen: historia médica y reproductiva y exploración física con volumen testicular. Como basal, hasta tres muestras de semen en una semana.
Las visitas de seguimiento siguieron la atención oncológica de cada paciente, sin calendario fijo, y continuaron tras acabar el tratamiento. 91 visitas en total: 27 pacientes con dos visitas y 7 con cinco o más.
La exposición
Anti-PD1 en los 26 varones del análisis: en monoterapia (9), con anti-CTLA4 (7), con anti-LAG3 (4) o con inhibidores de BRAF/MEK (6). El texto dice «24 patients»; los cuatro subgrupos y la Figura 1 reparten a los 26 (ver la letra pequeña).
Seguimiento oncológico con mediana de 2,8 años: 21 vivos, 19 libres de enfermedad, 6 fallecidos y 2 sin datos. Cinco efectos adversos endocrinos inmunomediados: 3 hipotiroidismos y 2 hipopituitarismos.
Cómo se midió
Seminograma según el manual de la OMS, 6.ª edición, en un laboratorio acreditado ISO 15189. Desenlace principal: recuento por eyaculado (volumen × concentración). Oligozoospermia: menos de 20 millones por eyaculado.
LH, FSH, testosterona y SHBG por inmunoensayo, con extracción matinal cuando fue posible. Modelos lineales mixtos para medidas repetidas, recuento y concentración transformados por raíz cúbica, con ajuste por edad, IMC, tipo de tratamiento, estilo de vida y autoinmunidad. Significación: p < 0,05.
La letra pequeña
Lo que los autores reconocen de su propio trabajo
Las limitaciones que señala el artículo, con sus palabras. El hallazgo principal depende de un solo varón; los propios autores lo señalan.
Un hallazgo que depende de un solo varón
Los autores escriben que la reducción marginalmente significativa del recuento fue atribuible en gran parte a los hallazgos en ese varón
. En el análisis de sensibilidad sin sus datos ya no había una reducción significativa del recuento espermático (p = 0,39), de la concentración (0,09) ni de la FSH sérica (0,82)
.
Muestra pequeña, estudio piloto
Es, en sus palabras, el primer estudio piloto prospectivo
sobre el tema. Reconocen que el tamaño muestral relativamente pequeño reduce la generalizabilidad de nuestros resultados
, aunque añaden que el diseño longitudinal y los métodos estadísticos refuerzan la fiabilidad de las conclusiones.
Confusores no medidos y fármacos sin separar
Aunque se excluyó a quien tuviera tratamiento gonadotóxico previo, la salud reproductiva basal podría haber estado afectada por factores de confusión no medidos
. Y el estudio era demasiado pequeño para separar los efectos del anti-PD1 con y sin fármacos adicionales
; el impacto de los inhibidores de BRAF/MEK y de otros agentes sigue siendo en gran parte desconocido
.
Sin seguimiento largo ni calendario fijo
La ausencia de datos de seguimiento prolongado limita nuestra capacidad de evaluar la posible reversibilidad a largo plazo
de los cambios tras acabar el tratamiento. Las visitas de seguimiento fueron las que determinó su atención médica, sin un calendario fijo
.
Incoherencias internas del artículo
- 24 frente a 26 tratados con anti-PD1. El texto dice «anti-PD1 in 24 patients»; los cuatro subgrupos que enumera (9, 7, 4 y 6) y la Figura 1 reparten a los 26 del análisis. Aquí: los subgrupos y el 26 de la Figura 1.
- Dos juegos de valores basales. Tabla 1 (n = 29): recuento 172, concentración 83 y FSH 4,4 (n = 27). Resultados y Abstract (análisis de 26 varones): 193, 61 y 4,7. El artículo no explica la diferencia. Aquí: los del análisis, que llevan la p.
- Criterio de exclusión frente a la muestra. Los Métodos excluyen la oligozoospermia o azoospermia basal «of any known cause»; los Resultados describen un varón con azoospermia basal y tres con oligozoospermia moderada (10 a 20 millones por eyaculado), dos de ellos con paternidad previa. Es compatible si la causa era desconocida, pero el texto no lo dice.
- «Modest decline in sperm output and motility». La Discusión habla de descenso de la motilidad; los Resultados dan 43 frente a 43 %, p = 0,94. Aquí: el dato de Resultados.
- Prevalencia de la orquitis. «4 %» en el Abstract, «about 4 %» en la Discusión y «< 5 %» en la Discusión y las Conclusiones. El cociente sobre los 26 no aparece escrito en el artículo.
- LH basal por debajo de la referencia de la propia tabla. Tabla 1: LH 4,5 IU/L, con un rango de referencia de 5,1 a 18,7 (Raine Birth Cohort). Los autores no lo comentan.
Transparencia
«Nuestro estudio aporta la primera evidencia prospectiva, preliminar, sobre el impacto del tratamiento con ICI para el melanoma en la función testicular de los varones, y muestra en conjunto efectos modestos sobre la producción y la función espermática, con FSH sérica elevada debido a un varón que desarrolló un daño espermatogénico grave (azoospermia) por una presunta orquitis autoinmune. El hallazgo de un riesgo impredecible de orquitis autoinmune, con una prevalencia inferior al 5 %, apoya la necesidad de estrategias proactivas de preservación de la fertilidad y de una vigilancia cuidadosa de la salud reproductiva durante el tratamiento. Hace falta más investigación para comprender del todo los mecanismos de la toxicidad gonadal inducida por ICI y desarrollar intervenciones protectoras.»
«Our study provides the first prospective, preliminary, evidence on the impact of ICIs therapy for melanoma on testicular function in men, demonstrating overall modest effects on sperm output and function with raised serum FSH due to one man developing severe spermatogenic damage (azoospermia) due to presumed autoimmune orchitis. The findings of an unpredictable risk of autoimmune orchitis with a prevalence of < 5% support the need for proactive fertility preservation strategies and careful monitoring of reproductive health during treatment. Further research is needed to fully understand the mechanisms of ICI-induced gonadal toxicity and develop protective interventions.»
Boutros A et al. Clinical Endocrinology, 2025. Conclusiones del artículo.Para citarlo
La referencia
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