NEJM Evidence · Volumen 5, número 7 · 2026
Rituximab en IOP autoinmune: 6 de 10 llegaron a punción
Antes del tratamiento, ninguna de las diez respondió a la estimulación ovárica. Entre 4 y 6 meses después de dos infusiones de rituximab, seis tuvieron desarrollo folicular y punción. Las seis tenían enfermedad de Addison autoinmune.
«Immunotherapy for Fertility in Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency»
El problema, en una frase. En la insuficiencia ovárica prematura (IOP) de origen autoinmune se piensa que la respuesta inmunitaria bloquea folículos que todavía existen. Los autores prueban si eliminar los linfocitos B con rituximab devuelve la respuesta del ovario a la estimulación.
La pregunta
Rituximab para recuperar la respuesta ovárica en la IOP autoinmune
La IOP es la pérdida prematura de la actividad ovárica, con reglas escasas o ausentes y FSH alta. Reduce mucho la fertilidad. El embarazo espontáneo es posible pero poco frecuente, y según el artículo ningún tratamiento ha demostrado de forma fiable que devuelva la fertilidad. A quien busca embarazo se le suele proponer la donación de ovocitos.
Una parte de los casos es autoinmune. Se sospecha cuando hay otras enfermedades autoinmunes, autoanticuerpos asociados a la IOP o una ooforitis linfocitaria confirmada por biopsia. La asociación clínica más fuerte es con la enfermedad de Addison autoinmune, y, según los autores, el marcador diagnóstico más sólido son los anticuerpos anti-21OH.
En el tejido, los linfocitos B y T infiltran las células de la teca que rodean a los folículos preovulatorios, mientras que los primordiales y los primarios quedan casi intactos. Los embarazos espontáneos y una AMH más alta que en otras causas de IOP sugieren que queda reserva folicular.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que destruye los linfocitos B. La pregunta: ¿eliminar los linfocitos B con rituximab mejora la respuesta del ovario a las gonadotropinas y, con ella, la fertilidad de las mujeres con IOP autoinmune?
Los resultados
Antes, ninguna respondió; después, seis llegaron a punción
Son datos de 10 mujeres, sin grupo control y sin contraste estadístico. Las cifras hormonales y ecográficas son medianas con su rango intercuartílico (RIC).
Respuesta ovárica y hormonas, antes y después de rituximab
Medianas de las 10 mujeres. Cada variable va en su propia escala, porque las unidades son distintas.
Estradiol: por debajo de 80 pmol/l antes del tratamiento; mediana de 142,5 pmol/l después (RIC 80,0–177,0). Linfocitos B: todas quedaron por debajo de 0,01 ×10⁹/l a las 2 semanas de rituximab.
Qué pasó con las 10 mujeres tratadas
Recuento por paso, según la Figura 5 y el texto de Resultados. Cada barra cuenta mujeres sobre un total de 10.
Quiénes respondieron: 6 de las 8 mujeres con anticuerpos suprarrenales, y ninguna de las 2 que no los tenían. Las 3 que dieron a luz eran las que tenían más folículos antrales y la AMH más alta al empezar, y las que menos tiempo llevaban desde el diagnóstico: alrededor de 1 año, frente a una media de 5 años en todo el grupo. Los autores lo presentan como hipótesis.
- Menstruación espontánea: 8 de 10 en Resultados, en la Figura 5 y en la Discusión (pág. 9); «3/10» en el primer párrafo de la Discusión (pág. 8). Aquí se usa 8.
- Anticuerpos anti-SCC positivos: 6 en la Tabla 1 y en la Discusión; 7 en Resultados (pág. 6).
- Los 3 partos: el resumen y el cierre de Resultados los presentan como fruto de la transferencia de embriones. El detalle de la pág. 6 dice que una de las tres tuvo un embarazo bioquímico tras la transferencia, que acabó en aborto, y después se quedó embarazada de forma espontánea a los 14 meses de rituximab.
El método
Cómo se hizo
A quién se incluyó
Mujeres con IOP autoinmune: FSH > 40 UI/l y, además, una enfermedad autoinmune como el Addison o autoanticuerpos (anti-21OH, anti-SCC, anti-17aOH o anti-TPO). Se excluyeron las alteraciones cromosómicas y la premutación del X frágil.
Se cribaron 15 y se incluyeron 12; 2 retiraron el consentimiento antes de empezar. Las 10 restantes tenían una edad media de 30,9 años; la edad media al diagnóstico de IOP era de 25,2 años y a la primera manifestación autoinmune, de 20,8.
Primera estimulación
Estimulación ovárica controlada con pauta de dosis altas: folitropina alfa recombinante o menotropina altamente purificada, con ecografías vaginales frecuentes hechas siempre por el mismo especialista.
Si una mujer hubiera respondido ya en esta estimulación, se le ofrecía vitrificar o fecundar y no pasaba a la segunda. Ninguna respondió.
Rituximab
Alrededor de 1 mes después, dos infusiones intravenosas de 1 g, separadas 2 semanas. Antes de cada infusión, premedicación con paracetamol, prednisolona oral y cetirizina, como en la práctica habitual.
Segunda estimulación y seguimiento
Nueva estimulación a los 4-6 meses de rituximab. Desenlaces principales: número de folículos antrales y tamaño del folículo mayor por ecografía vaginal. Con desarrollo folicular, antagonista (ganirelix), desencadenamiento y punción, para vitrificar ovocitos o embriones.
Seguimiento de 12 meses. Por seguridad, ninguna transferencia antes de 12 meses tras la última infusión.
La letra pequeña
Lo que los autores reconocen de su propio trabajo
Los autores llaman a su trabajo «pequeño estudio de prueba de concepto sin grupo control» y lo cierran pidiendo ensayos aleatorizados.
Pocas pacientes y sin grupo control
Las limitaciones vienen, escriben, sobre todo del tamaño muestral limitado, de la falta de datos de las dos pacientes que retiraron el consentimiento y de un diseño no controlado y no aleatorizado
.
El embarazo espontáneo en la IOP
Por eso, añaden, los resultados deben valorarse frente a la posibilidad de embarazo espontáneo en la IOP
. Uno de los tres partos llegó tras un embarazo espontáneo.
La prednisolona de la premedicación
Cada infusión llevaba prednisolona oral delante. Los autores no pueden descartar
que esa premedicación haya tenido por sí misma un efecto positivo sobre la función ovárica.
Pacientes elegidas y momento sin definir
Se eligió a mujeres que querían tener hijos biológicos, así que no eran necesariamente representativas
de todas las pacientes con IOP autoinmune.
El momento óptimo para estimular no se ha definido
: una paciente tuvo desarrollo folicular a los 10 meses de rituximab. Y la relación con el tiempo desde el diagnóstico es, dicen, generadora de hipótesis
.
«En este pequeño estudio de prueba de concepto sin grupo control, de 10 mujeres con insuficiencia ovárica prematura que recibieron rituximab seguido de estimulación ovárica, seis llegaron a punción ovocitaria. Hace falta un ensayo aleatorizado para seguir evaluando esta estrategia de tratamiento.»
«In this small proof-of-concept study with no control group, of 10 women with premature ovarian insufficiency who received rituximab followed by ovarian stimulation, six underwent oocyte retrieval. A randomized controlled trial is needed to further evaluate this treatment strategy.»
Lindén Hirschberg A et al. NEJM Evidence, 2026. Conclusión del resumen. La traducción al castellano es nuestra.Para citarlo
La referencia
Leer el artículo original · Registro EudraCT 2017-004532-10 · ClinicalTrials.gov NCT05586737
Financiación: Swedish Research Council, Birgitta and Carl-Axel Rydbeck’s Research grants, Knut and Alice Wallenberg Foundation, Novo Nordisk Foundation, Trond Mohn Foundation y Stockholm County Council. Conflictos de interés: no incluidos en el PDF; las declaraciones de los autores están en la web de la revista (evidence.nejm.org).
Relacionada en la serie: disfunción mitocondrial y genética en la insuficiencia ovárica prematura.
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