Fertility and Sterility · 2023 · Vol. 120, n.º 1 · Committee Opinion
PGT-M: cuándo ofrecerlo y cuándo no, según la ASRM
El Comité de Práctica de la ASRM y su Grupo Profesional de Asesoramiento Genético ordenan las indicaciones del PGT-M, el diagnóstico genético preimplantacional de enfermedades monogénicas, y describen cómo gestionarlo en la clínica y en el laboratorio. Su postura central: ofrecerlo cuando hay un riesgo reproductivo significativo, y que aceptarlo sea siempre opcional.
«Indications and management of preimplantation genetic testing for monogenic conditions: a committee opinion»
Por qué esta ficha no lleva cifras de resultados. El documento no mide nada. Las cifras que toma de otros estudios (qué parte de los ciclos de PGT-M se hace por enfermedades de inicio adulto, una encuesta a asesores genéticos de laboratorio, las tasas de pérdida alélica según el tipo de biopsia) no son suyas: se han dejado fuera y están en el original. Aquí quedan sus posiciones y las pocas cifras que el comité da sin citar a nadie.
Fecha. Es un documento de julio de 2023. Lo que diga después la ASRM no está en esta ficha.
La pregunta
Para qué indicaciones ofrecer PGT-M y qué debe tener resuelto la clínica
El PGT-M analiza los embriones de un ciclo de FIV en busca de una variante genética concreta, ya conocida en la familia. Según el comité, es la forma más compleja de PGT: exige asesoramiento genético individual, confirmar la variante, revisar el caso y diseñar una prueba a medida, idealmente antes de empezar el ciclo.
Desde la primera opinión de la ASRM sobre PGT, en 2008, su uso ha crecido. El documento lo atribuye a varios factores: el cribado ampliado de portadores, más diagnósticos genéticos en pediatría, oncología, cardiología y neurología, más uso de la FIV y una cobertura mayor de los seguros. Las indicaciones también se han ampliado. Al principio se usaba sobre todo para enfermedades graves de la infancia; hoy se pide también para enfermedades leves, de inicio tardío o de penetrancia reducida.
En Estados Unidos el PGT-M no está regulado, a diferencia de otros países, y la falta de guías específicas ha llevado a prácticas distintas entre clínicas y laboratorios. El documento describe dos presiones: médicos que se sienten obligados a recomendarlo o a exigirlo siempre que hay un riesgo, y pacientes que sienten la responsabilidad de hacerlo.
El comité aborda dos preguntas: ¿en qué indicaciones debe ofrecerse el PGT-M, y qué debe resolver una clínica antes, durante y después de la prueba?
Las posiciones del comité
Seis recomendaciones, sin grado de evidencia
El documento no califica sus recomendaciones. Cada tarjeta indica en qué parte del texto aparece.
Se ofrece y es opcional
El PGT-M debe ofrecerse si se identifica un riesgo reproductivo significativo
, y aceptarlo es opcional para el paciente. No debe ser un requisito del tratamiento de fertilidad, y el enfoque al ofrecerlo debe ser no directivo.
Hay que explicar también las alternativas: diagnóstico prenatal o posnatal, donación de gametos o de embriones y adopción.
Introducción y Conclusions (págs. 61 y 68)
Asesoramiento genético antes de empezar
A todo paciente interesado se le debe ofrecer una consulta con un asesor genético, sobre la enfermedad y sobre todas las opciones reproductivas. Idealmente, el primero en verlo es un asesor de la clínica, no vinculado a un laboratorio de PGT, donde pueden percibirse conflictos de interés
. El asesor del laboratorio lleva la parte técnica.
«Clinical considerations» y Conclusions
Prueba a medida, antes del ciclo
Cada caso exige que el laboratorio lo revise y desarrolle una prueba a medida, que debe completarse antes de iniciar un ciclo de FIV
. Puede llevar de unas semanas a unos meses. El desarrollo es propio de cada laboratorio: si el paciente cambia de laboratorio, hay que repetirlo.
Summary y «Technical and laboratory considerations»
Qué debe saber el paciente antes
La historia natural de la enfermedad, los plazos, la posible necesidad de implicar a familiares, los hallazgos incidentales (también falsa paternidad o consanguinidad), que el desarrollo de la prueba puede fallar, qué tipos de resultado puede recibir, cuántos embriones cabe esperar y qué precisión tiene la prueba.
«Pretest counseling»
Confirmar con diagnóstico prenatal
Por las limitaciones técnicas que pueden llevar a un error de diagnóstico del embrión, debe ofrecerse diagnóstico prenatal
en los embarazos conseguidos con PGT-M, para confirmar el resultado y cribar otras anomalías fetales. El documento menciona la biopsia corial y la amniocentesis.
«Pretest counseling» y Conclusions (pág. 69)
Asesores genéticos en la propia clínica
Las clínicas de FIV deberían plantearse contratar asesores genéticos, para una gestión de casos más fluida, flujos de trabajo más eficientes y una mejor experiencia del paciente. El asesoramiento también puede ayudar tras los resultados, sobre todo al decidir qué embrión transferir.
Conclusions (pág. 69)
Las indicaciones
Cuatro categorías, de la más aceptada a la no recomendada
El comité ordena las indicaciones según la edad de inicio, la gravedad, la penetrancia y cuánto se espera que el PGT-M reduzca el riesgo.
Enfermedades de la infancia, letales o graves
La mayoría de los casos de PGT-M se hacen para enfermedades de inicio infantil, letales o graves y sin tratamiento eficaz.
Ejemplos de la tabla: Tay-Sachs (HEXA), drepanocitosis (HBB), atrofia muscular espinal (SMN1), fibrosis quística clásica (CFTR).
La mayoría de los profesionales coinciden en que debe estar disponibleEnfermedades graves de inicio adulto
La ASRM ya había apoyado en general su uso cuando la enfermedad es grave y no hay intervenciones conocidas, o las que hay son poco eficaces o muy gravosas.
Ejemplos de la tabla: síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario (BRCA1 y BRCA2), enfermedad de Huntington (HTT), miocardiopatía hipertrófica hereditaria.
Apoyo general, con esas condicionesEnfermedades leves o reducción de riesgo limitada o dudosa
Riesgo para la descendencia muy bajo o no mayor que el de la población general, penetrancia muy baja, gravedad leve y variantes de significado incierto (VUS). Con una VUS, la prueba solo dice si el embrión lleva la variante: si la enfermedad tiene otra causa, el PGT-M no reduce el riesgo.
Ejemplos de la tabla: susceptibilidad a Alzheimer tardío (APOE-e4), factor V Leiden, portadores de recesivas con manifestaciones, hemocromatosis hereditaria (HFE) y variantes que parecen de novo en un hijo afectado.
Utilidad limitada o dudosa; cada centro fija su políticaIndicaciones en las que no se recomienda
Portadores de enfermedades autosómicas recesivas sin síntomas, combinaciones de variantes no asociadas a enfermedad, alelos de pseudodeficiencia y variantes solo somáticas. Si solo un miembro de la pareja es portador de una recesiva, el riesgo de hijo afectado es típicamente <1 %
; el PGT-M solo informa del estado de portador del embrión, y la reducción absoluta del riesgo sería mínima.
Ejemplos de la tabla: variantes comunes de MTHFR, alelos de pseudodeficiencia en GAA, HEXA o GALT, variantes halladas en un tumor y no confirmadas en línea germinal.
No se recomiendaResumen propio de la Tabla 1 (pág. 63) y del apartado «Indications for PGT-M» (pág. 62). La tabla no se reproduce entera. Para las categorías intermedias, el documento no fija una regla: dice que médicos, asesores y laboratorios pueden tener políticas propias, y que el paciente debe conocerlas cuanto antes.
Otras indicaciones
HLA, enfermedad hemolítica, no revelación y poligénico
Compatibilidad HLA
Puede ofrecerse a quien tiene un hijo con una inmunodeficiencia genética o una hemoglobinopatía y necesita un hermano HLA compatible para un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Cada embrión tiene en general 1 de cada 4 (25 %) de probabilidad de ser compatible completo con un hermano. Buscar compatibilidad cuando el trasplante no es un tratamiento reconocido es más controvertido.
«Human leukocyte antigen» (pág. 62)
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Para evitar la incompatibilidad de grupo sanguíneo cuando la gestante ya está sensibilizada (RhD, Kell, anti-E). Normalmente hay que conocer antes el genotipo de quien aporta el óvulo y de quien aporta el espermatozoide.
«Hemolytic disease of the newborn»
Prueba de no revelación
Para personas en riesgo de una enfermedad de inicio adulto que no quieren conocer su propio estado genético. Se usa sobre todo en Huntington, ataxias espinocerebelosas y otras enfermedades neurodegenerativas monogénicas. Hay dos métodos, que se comparan abajo.
«Nondisclosure» y Tabla 2 (pág. 66)
Enfermedades poligénicas
El documento considera que las pruebas actuales para estas enfermedades siguen siendo inexactas y poco fiables, y deja expresamente fuera de su alcance el análisis del PGT poligénico.
«Polygenic and multifactorial conditions»
No revelación
Directa o por exclusión: ventajas e inconvenientes
Resumen de la Tabla 2 (pág. 66) y del apartado «Nondisclosure PGT-M». El documento la describe como una prueba poco frecuente, pero excepcionalmente compleja y delicada
.
Directa
A favorSolo se excluyen los embriones afectados por la variante o aneuploides.
En contraEl laboratorio conoce el estado genético de la persona en riesgo, que podría revelarse por accidente. Además, el paciente puede deducirlo por cuántos embriones llegan a transferirse. Por eso se recomienda tradicionalmente que no conozca el número de ovocitos, de cigotos ni de embriones biopsiados, y conviene pactar antes del ciclo qué se le comunicará.
Indirecta, por exclusión
A favorNadie conoce el estado genético de la persona en riesgo, así que no puede revelarse por accidente.
En contraSe excluyen los embriones con un riesgo del 50 % de la enfermedad, sin saber si la tienen. Si el paciente no heredó la variante, se descartan embriones sin necesidad. Hay que ofrecerle mantener esos embriones criopreservados por si una prueba predictiva posterior sale negativa.
Clínica y laboratorio
Dónde se complica el PGT-M
Aunque el PGT-M es técnicamente posible para la mayoría de las variantes, el documento describe varios casos en los que se complica o no puede hacerse.
Ligamiento y análisis directo, a la vez
La biopsia de trofoectodermo es hoy la más habitual, y la ICSI se recomienda por lo general para evitar contaminación. El análisis directo de la variante tiene riesgo de pérdida alélica (ADO), que puede llevar a un diagnóstico erróneo; por eso se hace a la vez un análisis de ligamiento, que estudia marcadores vecinos con ADN de familiares.
«Technical and laboratory considerations»
Cuando no se puede establecer el ligamiento
Pasa si no hay familiares de estado genético conocido o si sus muestras no son informativas: variante de novo, paciente mosaico o quimérico, padres con la misma variante, consanguinidad o falsa paternidad. Entonces todo depende de poder detectar la variante directamente. En raras ocasiones, el desarrollo de la prueba fracasa y el PGT-M no puede hacerse.
«Technical challenges» (pág. 67)
Variante de novo en un hijo anterior
No se puede establecer el ligamiento. Una estrategia es transferir solo embriones con los haplotipos contrarios a los del hijo afectado, pero como el riesgo de embrión afectado suele ser muy bajo (a menudo <1 %)
, se descartaría una gran parte de embriones sanos. El comité insiste en la utilidad limitada del PGT-M en estos casos.
«Technical challenges» (pág. 67)
Nueve tipos de genes y variantes difíciles
La Tabla 3 lista repeticiones de tripletes (X frágil, Huntington), deleciones grandes (síndrome de DiGeorge, deleciones multiexón de DMD), inversiones intragénicas (hemofilia A), genes de fusión, genes teloméricos, duplicaciones de fase incierta, variantes del ADN mitocondrial, recombinación y pseudogenes.
Tabla 3 (pág. 68)
La recombinación
Si el familiar usado para el ligamiento es recombinante en la región de interés, el ligamiento puede establecerse mal, y puede no detectarse hasta analizar los embriones. Si un resultado no informativo se debe solo a recombinación, una nueva biopsia probablemente no lo aclara. Un caso concreto está en la ficha de recombinación meiótica en PGT-M.
Tabla 3 (pág. 68) y «Technical and laboratory considerations» (pág. 67)
Añadir PGT-A y transferir embriones con variante
Añadir PGT-A puede reducir los embriones transferibles, y en pacientes jóvenes no hay beneficio probado en nacido vivo. Algunos pacientes sin embriones libres de la variante deciden transferir uno con resultado positivo, más a menudo en enfermedades de inicio tardío. Cada clínica decide si lo permite; si lo hace, el comité anima con fuerza a un asesoramiento adicional.
«Transfer of embryos with positive PGT-M results» y pág. 66
La letra pequeña
Lo que el propio documento reconoce
Una opinión de comité no tiene limitaciones de muestra. Estos son los límites que el texto admite sobre el PGT-M y sobre sí mismo.
No hay guías
La falta de guías específicas de PGT-M en Estados Unidos ha llevado a diferencias entre las prácticas clínicas y de laboratorio
, y no existe ninguna sobre cuándo ofrecerlo o rechazarlo. Para las indicaciones intermedias, el documento remite a las políticas de cada centro.
No siempre es técnicamente posible
Quedan casos en los que el PGT-M no es técnicamente factible
, y en raras ocasiones el desarrollo de la prueba fracasa. Hay que decírselo al paciente pronto, junto con las alternativas.
Puede haber errores de diagnóstico
Las limitaciones técnicas pueden llevar a un diagnóstico erróneo del embrión, y por eso se recomienda ofrecer diagnóstico prenatal. Un resultado no informativo por recombinación probablemente no se aclara con otra biopsia.
Un documento orientativo
No pretende ser el único estándar de práctica aprobado
ni imponer una pauta exclusiva. Los miembros del comité con conflictos de interés no participaron en su discusión ni en su redacción; el texto no dice quiénes eran.
- La numeración de algunas citas no casa con la bibliografía (págs. 62-63): varias frases remiten a un número de referencia cuyo título trata de otra cosa. Por eso esta ficha no atribuye ninguna afirmación a una referencia concreta.
- Una cita sin resolver (pág. 66): la frase sobre el PGT-A en pacientes jóvenes termina con «(ref: randomized controlled trial data)», sin número de referencia.
- Dos firmantes, una lista: la portada firma el Practice Committee y el Genetic Counseling Professional Group, pero los agradecimientos dicen que se elaboró bajo la dirección del Practice Committee, enumeran solo a sus 17 miembros y añaden a 12 asesores genéticos como «contribución especial», sin identificarlos como ese grupo.
- Una fila vacía: en la Tabla 1, las variantes de significado incierto aparecen como subcategoría sin ningún ejemplo.
«El PGT-M debe ofrecerse si se identifica un riesgo reproductivo significativo. La aceptación del PGT-M por parte de los pacientes debe ser opcional.»
«Preimplantation genetic testing for monogenic conditions should be offered if a significant reproductive risk is identified. Acceptance of PGT-M by patients should be optional.»
Practice Committee and Genetic Counseling Professional Group of the ASRM. Fertil Steril 2023;120(1):61-71. Conclusions, pág. 68. La traducción al castellano es nuestra.Para citarlo
La referencia
Leer el documento original · Actualiza: Fertil Steril 2008;90:S136-43.
Quién lo firma: participaron los miembros del Practice Committee de la ASRM Alan Penzias, Jacob Anderson, Kristin Bendikson, Clarisa Gracia, Tommaso Falcone, Karl Hansen, Micah Hill, Sangita Jindal, Suleena Kalra, Tarun Jain, Michael Thomas, Richard Reindollar, Jared Robins, Chevis N. Shannon, Anne Steiner, Cigdem Tanrikut y Belinda Yauger, con la contribución especial de Rawan Awwad, Andria Besser, Lauri Black, Rachael Cabey, Elizabeth Cameron, Rachel Donnell, Amy Jordan, Jeannie Klavanian, Emily Mounts, Dina Nusblat, Sally Rodríguez y Alyssa Snider, asesores genéticos (C.G.C.). Conflictos de interés: todos los miembros del comité declararon sus relaciones comerciales y financieras; quienes tenían conflictos no participaron. No se declara financiación.
Derechos: copyright de la ASRM, publicado por Elsevier. Esta ficha es un resumen propio con citas breves y no reproduce las tablas.
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