Human Reproduction · vol. 41, n.º 10 · 2026
Doxiciclina antes de concebir: sin más nacidos vivos que placebo
Un ensayo en 27 centros del Reino Unido asignó al azar a 438 mujeres con aborto recurrente y endometritis crónica CD138+ a doxiciclina o placebo antes de concebir. Al cierre, el 52 % del grupo doxiciclina y el 50 % del grupo placebo tenían un recién nacido vivo o un embarazo de al menos 24 semanas: aRR 1,02, con un intervalo de credibilidad de 0,85 a 1,21.
«A double-blind multi-centre randomised placebo-controlled trial of doxycycline in women with recurrent miscarriage and chronic endometritis defined by CD138 positive stromal cells»
Cómo leer las cifras. El análisis es bayesiano. Cada efecto se da como riesgo relativo ajustado (aRR) con su intervalo de credibilidad del 95 % (CrI), sin valores de p. Si el intervalo incluye el 1, no hay diferencia demostrada. Los aRR comparan doxiciclina frente a placebo, salvo los de la cohorte de mujeres sin endometritis, que no se aleatorizó.
La pregunta
¿Previene la doxiciclina el aborto cuando la biopsia muestra endometritis?
La endometritis crónica es una inflamación del endometrio que no da síntomas. Se define por células plasmáticas infiltradas en el estroma, y el diagnóstico habitual se hace tiñendo la biopsia con CD138.
Varios estudios no aleatorizados la han asociado al aborto recurrente. Otros, sin grupo control, describen que la endometritis desaparece de la biopsia tras un antibiótico, casi siempre doxiciclina. Con ese respaldo, algunas guías de aborto recurrente aconsejan buscarla y tratarla, y otras no lo hacen.
La definición tampoco es uniforme: cada grupo cuenta las células CD138 a su manera. Los autores eligieron un criterio amplio. Contaron todas las células del estroma teñidas con CD138, también las que no tenían forma de célula plasmática, y previeron analizar aparte la gravedad, la edad, el número de abortos y el centro.
¿Aumenta la doxiciclina antes de concebir los nacidos vivos en mujeres con aborto recurrente y endometritis crónica CD138+?
Endometritis crónica en el fallo de implantación · D’Amato et al., Reproductive BioMedicine Online. El mismo tema visto desde el fallo de implantación, en una revisión sistemática de estudios casi todos observacionales.
En cultivo, exosomas de endometritis crónica reducen la invasión del trofoblasto · Zhang et al., Reproductive Biology and Endocrinology. Un estudio de laboratorio con células en cultivo sobre el posible mecanismo; no mide resultados en pacientes.
Los resultados
Nacido vivo o embarazo de 24 semanas: 52 % con doxiciclina y 50 % con placebo
De 2173 mujeres cribadas se hicieron 728 biopsias, y 715 fueron interpretables. Dieron positivo 505 y se aleatorizaron 438: 219 a doxiciclina y 219 a placebo. El 95 % cumplió el tratamiento. La mediana de seguimiento de las mujeres con endometritis fue de 525 días.
Doxiciclina frente a placebo: riesgo relativo ajustado de cada desenlace
Punto: aRR. Barra: intervalo de credibilidad del 95 %. Escala lineal de 0,5 a 2; la línea vertical marca el 1, sin diferencia. Ningún intervalo de la comparación aleatorizada deja fuera el 1.
Doxiciclina frente a placeboDesenlace principal y secundarios (Tabla 2)
Análisis de sensibilidad del desenlace principalTabla 3
Probabilidades a posteriori del análisis por intención de tratar (Tabla 3). Los autores las leen como una probabilidad baja de efecto moderado y una probabilidad baja de daño. El tiempo hasta la primera concepción y hasta las 24 semanas tampoco difirió entre grupos (figuras suplementarias).
Ver los recuentos por grupo (Tablas 1 y 2)
| Desenlace | Doxiciclina (219) | Placebo (219) | aRR (CrI 95 %) |
|---|---|---|---|
| Nacido vivo o embarazo ≥24 semanas, acumulado | 113 (51,5 %) | 109 (49,7 %) | 1,02 (0,85–1,21) |
| Abortos acumulados | 69 (32 %) | 72 (33 %) | 0,90 (0,67–1,22) |
| Concepción, primer embarazo | 147 (67,1 %) | 152 (69,4 %) | 0,96 (0,85–1,09) |
| Nacido vivo o en curso, primer embarazo | 91 (41,6 %) | 89 (40,6 %) | 1,00 (0,80–1,23) |
| Aborto precoz (<14 semanas), primer embarazo | 54 | 55 | 0,87 (0,62–1,21) |
| Biopsia de control negativa para CD138 | 33 de 104 (31,7 %) | 26 de 98 (26,5 %) | p = 0,44 |
| Edad media, años (IC 95 %) | 34,9 (34,3–35,5) | 34,4 (33,8–34,9) | — |
Mujeres sin endometritis frente a mujeres con endometritis y placebo
Comparación exploratoria y observacional: las mujeres CD138 negativas no se aleatorizaron, se siguieron como cohorte. Misma escala lineal de 0,5 a 2. Aquí los dos intervalos dejan fuera el 1.
En su primer embarazo, las 208 mujeres sin endometritis tuvieron menos nacidos vivos o embarazos en curso que las mujeres con endometritis que tomaron placebo, y más abortos. Los autores lo atribuyen, como hipótesis, al criterio amplio: según un estudio vinculado del mismo grupo, la tinción CD138 estaría detectando una maduración endometrial retrasada más que una infección, y la progesterona que se usó en el ensayo ante la amenaza de aborto podría haberla corregido. Ellos mismos escriben que es una hipótesis mecanística que requiere más investigación.
Lo que no cuadra dentro del artículo
- Embarazo ectópico, fuera de esta ficha. El texto y la Tabla 2 dan límites inferiores distintos para su intervalo de credibilidad: en el texto el intervalo incluye el 1 y en la tabla no. El riesgo relativo publicado no encaja con la dirección de los recuentos, y la Discusión lo presenta como una reducción significativa. Con esas contradicciones no lo mostramos.
- El intervalo del aRR 0,73 de la cohorte sin endometritis es 0,56–0,95 en el Resumen y la Tabla 2, y 0,56–0,91 en Resultados y Discusión. Se toma el de la tabla.
- Abortos en el primer embarazo de la cohorte sin endometritis: 66 en el texto y 65 en la Tabla 2. Usamos 65.
- El intervalo del desenlace principal es 0,85–1,21 en el Resumen, el texto y la Tabla 2. La Tabla 3 da para el mismo análisis un intervalo ligeramente distinto. Se mantiene el de la Tabla 2.
- Mujeres cribadas: 2178 en el Resumen y 2173 en Resultados y en la Figura 1.
- La cabecera de la Tabla 2 dice «Placebo v Doxycycline», pero los aRR solo cuadran con los recuentos leídos como doxiciclina frente a placebo.
- El ensayo es «doble ciego» en el título, el Resumen y los Métodos, y «triple ciego» en la Discusión.
- El Resumen enmarca la parada en el diseño adaptativo. Los Resultados cuentan que la primera interina no alcanzó el criterio de futilidad y que se paró tras una revisión global de los datos. Seguimos la versión de los Resultados.
- La Tabla 1 tiene porcentajes que no corresponden a sus recuentos (exfumadoras del grupo placebo y fumadoras actuales del grupo doxiciclina), y el porcentaje de mujeres positivas que aceptaron la aleatorización no cuadra con sus recuentos.
El método, en cuatro pasos
Biopsia CD138, y si salía positiva, doxiciclina o placebo a ciegas
A quién se incluyó
Mujeres de 18 años o más y menores de 42, con 2 o más abortos consecutivos de primer trimestre (antes de la semana 14), atendidas en consultas especializadas de 27 centros del Reino Unido.
Se excluyeron las causas tratables conocidas (síndrome antifosfolípido, hipotiroidismo no corregido, diabetes mal controlada), los antibióticos de larga duración y las enfermedades inflamatorias sistémicas. Reclutamiento desde el 3 de enero de 2020; aleatorización cerrada el 31 de octubre de 2022.
El cribado
Biopsia endometrial ambulatoria el día 10 ± 4 tras la ovulación, detectada con LH en orina. Inmunohistoquímica para CD138 en un único laboratorio, con control de calidad externo.
Positiva con 5 o más células CD138+ por 10 mm². Las positivas se clasificaron además en leve, moderada o grave.
Qué cambiaba entre grupos
Doxiciclina 100 mg 2 veces al día durante 14 días desde el día 1 del ciclo, o placebo en cápsula idéntica. Aleatorización por web, minimizada por edad, número de abortos previos y centro.
No sabían qué tomaba cada una ni las pacientes, ni sus médicos, ni quienes evaluaban los desenlaces. Las mujeres sin endometritis se siguieron como cohorte, sin tratamiento.
Qué se midió
Desenlace principal: nacido vivo o embarazo en curso de 24+0 semanas o más al cierre, contando todos los embarazos del periodo. Secundarios: el primer embarazo, el tiempo hasta concebir y los abortos. Seguimiento hasta el 31 de octubre de 2023.
Análisis bayesiano: aRR mediano con su intervalo de credibilidad, ajustado por edad, abortos previos y centro. En el centro principal se repitió la biopsia dentro del ciclo del tratamiento.
La letra pequeña
Las limitaciones que reconocen los autores
Un ensayo detenido antes de tiempo
Con el efecto que buscaban, el diseño preveía una muestra media de 1230 mujeres; se aleatorizaron 438. La primera interina no alcanzó el criterio de futilidad. La parada salió de una revisión global: falta de evidencia mecanística, reclutamiento frenado por la covid y la negativa del financiador a ampliar fondos.
En la Discusión: hubo dificultades de reclutamiento que contribuyeron a la decisión del financiador de detener el ensayo
.
Un umbral diagnóstico permisivo
La prevalencia del 71 % fue más alta de lo esperado. La atribuyen a un criterio de inclusión celular permisivo, con un umbral bajo para el diagnóstico
de endometritis.
El análisis según la gravedad de la endometritis no cambió el resultado: aRR 1,05 (CrI 0,85–1,33).
Biopsia de control en el mismo ciclo
La segunda biopsia se tomó dentro del ciclo del tratamiento. Por eso, escriben, es posible que se hubiera detectado una diferencia
si se hubiera tomado en un ciclo posterior, tras la menstruación.
Aun así, cuestionan la práctica de repetir la biopsia y probar otro antibiótico: la «curación» aparente fue parecida con doxiciclina y con placebo.
Para quién vale el resultado
Sus conclusiones solo se aplican a una población definida por la presencia de CD138
. El ensayo no se diseñó para el aborto de segundo trimestre, y no saben si alguna participante tenía además pólipos o miomas submucosos.
La doxiciclina se vendía fuera del ensayo y algunas mujeres la tomaron por su cuenta; excluirlas no cambió el resultado. Financiación pública (MRC y NIHR), sin conflictos de interés declarados.
«En este primer ensayo controlado con placebo, el conjunto de nuestros hallazgos no respalda el uso de doxiciclina en el manejo de la endometritis crónica definida por la tinción CD138 en células del estroma en el aborto recurrente. Frente a placebo, la doxiciclina no cambió las tasas de nacido vivo ni de aborto, el tiempo hasta la concepción ni el endometrio.»
«In this first placebo-controlled trial, the totality of our findings does not support the use of doxycycline in the management of CE as defined by CD138 staining in stromal cells in recurrent miscarriage. Doxycycline compared to placebo did not change the live birth, miscarriage rates, time to conception or the endometrium.»
Odendaal J, Quenby S, et al. Human Reproduction, 2026. Conclusiones del artículo.Para citarlo
La referencia
Leer el artículo original (acceso abierto)
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