European Journal of Human Genetics · 2026 · Policy · Open Access
Secuenciación genómica prenatal: solo ante anomalía fetal, trío preferente
«Global recommendations for the use of diagnostic genomic sequencing in the prenatal setting on behalf of the ESHG and ISPD»
Centros: GenQA, NHS Lothian Laboratory Medicine, Royal Infirmary of Edinburgh (Reino Unido); Maccabi Healthcare Services y Tel Aviv University (Israel); The Chinese University of Hong Kong (China); Maastricht University (Países Bajos); Victorian Clinical Genetics Service, Murdoch Children’s Research Institute y University of Melbourne (Australia); Menarini Silicon Biosystems, Castel Maggiore (Italia); Synlab, Mannheim y Múnich (Alemania); University of Porto y University of Coimbra (Portugal); Columbia University Medical Center & New York Presbyterian Hospital (EE. UU.); University Medical Centre Ljubljana y University of Ljubljana (Eslovenia); Hospital Angeles Lomas (México); Local Health Unit of Santa Maria y University of Lisbon (Portugal); University of Cape Town (Sudáfrica); NHS North Thames Genomic Laboratory Hub, Great Ormond Street Hospital, Guy’s and St Thomas NHS Foundation Trust y King’s College London (Reino Unido). Forzano y Chandler contribuyeron por igual.
Es un documento de posición de dos sociedades. Lo redactó un grupo de trabajo de la ESHG y de la junta de la ISPD, se sometió a consulta de los socios de la ISPD (del 23 de septiembre al 13 de octubre de 2025) y de la ESHG (del 3 al 31 de marzo de 2026), y las dos juntas aprobaron la versión final en junio de 2026. Se basa en análisis ético y revisión de la literatura: no tiene muestra propia, así que esta ficha no lleva gráfico de grupos ni método en cuatro pasos.
No gradúa la evidencia. La fuerza de cada recomendación va en el verbo («must», «should», «strongly recommended», «is not recommended»), y aquí se respeta.
Las cifras de los estudios que cita se han dejado fuera. Solo aparecen las que fija el propio documento.
Está copublicado en Prenatal Diagnosis (doi 10.1002/pd.70248). Según los autores, los dos artículos son idénticos salvo diferencias menores de estilo y ortografía, y se puede citar cualquiera.
La pregunta
Por qué hacía falta actualizar la guía
La secuenciación del exoma y del genoma ya se usa en fetos con anomalías estructurales vistas en la ecografía. Hasta ahora solo existía una declaración internacional, la de la ISPD de 2022.
Desde entonces, según el documento, varios países han pasado de los métodos de captura a la secuenciación del genoma completo, que detecta mejor las variantes de número de copias y las estructurales. Han llegado plataformas de lectura larga. Y la ecografía, más precisa y más temprana, describe mejor el fenotipo fetal.
El resultado sirve para decidir el manejo, preparar el nacimiento de un niño afectado o valorar una interrupción. Por eso el documento quiere reduce the risk of harms and maximize the benefits
de la prueba. Se dirige a quien monta un servicio de secuenciación prenatal y a quien quiere auditar el que ya tiene.
Cubre solo la prueba diagnóstica en muestras obtenidas de forma invasiva. Deja fuera el exoma no invasivo como cribado y la investigación. La pregunta: ¿a qué fetos secuenciar, con qué técnica y cómo informar de lo que aparezca?
Lo esencial
Cuatro recomendaciones: indicación, cribado, estrategia y comité
Son recomendaciones del propio documento, con su número.
Indicación: una anomalía mayor o de varios órganos que sugiera causa genética, o la recurrencia de un cuadro familiar sin diagnóstico.
Recomendación 1 (pág. 12). El texto detalla cuatro supuestos en la pág. 2, incluidos los mortinatos recurrentes de causa desconocida.
No se recomienda en embarazos sin anomalías en la ecografía.
Recomendación 2 (pág. 12). Con hallazgos aislados, como la translucencia nucal aumentada o el retraso del crecimiento, there is not enough evidence to recommend genomic sequencing at present
(pág. 2).
Feto y ambos progenitores: más rendimiento diagnóstico y resultado más rápido.
Recomendación 6 (pág. 12). Si faltan los progenitores biológicos, se puede valorar el dúo o solo el feto (pág. 7). La secuenciación no debe ser dirigida, para no impedir análisis futuros.
Comité multidisciplinar antes de la prueba, antes del informe y después.
Recomendación 13 (pág. 12), strongly recommended
. Como mínimo: especialista en medicina fetal, genetista de laboratorio y genetista clínico o asesor genético (pág. 2).
El circuito
De la ecografía al informe, según las recomendaciones
Ordenado por fases. Entre paréntesis, el número de recomendación.
Indicación
Criterios de elegibilidad claros en cada centro (1). Sin anomalía ecográfica, no se recomienda como cribado (2). Si la pareja tiene un riesgo alto de un trastorno monogénico concreto, el documento pide el estudio de ese gen en lugar de un análisis genómico amplio (pág. 2).
Asesoramiento y consentimiento
Asesoramiento genético antes y después de la prueba, por un profesional formado (10). Apoyar la decisión de la pareja según sus valores, con información escrita (11). Consentimiento de ambos progenitores cuando proceda y en lenguaje claro (12).
Muestra
Descartar contaminación por células maternas antes de secuenciar (3). Trabajar directamente sobre la muestra si calidad y cantidad lo permiten, y mantener el cultivo celular para confirmar o ampliar (5). Criterios de aceptación y manejo de muestras definidos (7).
Análisis
Trío como estrategia preferida (6). Clasificar las variantes con el fenotipo fetal (8) y con el fenotipo de los padres bien documentado (9). Pipeline validado y control de calidad en cada paso (14, 15). En un de novo aparente, revisar a mano las lecturas de los padres (21).
Informe y después
Informar las variantes patogénicas o probablemente patogénicas relacionadas con el fenotipo (18), con la guía de clasificación citada (17). Política de reanálisis (26), de hallazgos incidentales (23) y secundarios (24). Acreditación ISO 15189 y control externo de calidad al menos una vez al año (27).
Las técnicas
Qué detecta cada técnica, resumido a partir de la Tabla 2
Redacción propia a partir de la Tabla 2 del documento, que compara las técnicas disponibles. Los autores la presentan como guía orientativa: resolución, coste, rendimiento y profundidad will be dependent on methods used
. El coste va en la escala de estrellas del original, de 1 (menor) a 5 (mayor).
Cariotipo y microarray
Citogenética
Detectan desequilibrios cromosómicos sin leer la secuencia. El cariotipo detecta cambios de unos 5–10 Mb y también reordenamientos equilibrados; el microarray baja a 25–100 kb y detecta regiones de homocigosis de 2–10 Mb.
- Coste: 2 estrellas el cariotipo, 1 el microarray.
Panel, exoma clínico y exoma
Captura
Leen exones y sus intrones flanqueantes, a una profundidad típica de 100X. El panel abarca de uno a centenares de genes; el exoma, unos 20.000. Detectan variantes puntuales e indels de menos de 50 pares de bases, siempre dentro de lo capturado.
- Coste: de 1 estrella (panel) a 3 (exoma).
- Límite: se escapan regiones no codificantes y los puntos de rotura de las variantes estructurales (pág. 5).
Genoma
Sin captura
Cubre alrededor del 95 % del genoma a 30X. Detecta variantes puntuales, variantes de número de copias desde 500 pb, reordenamientos equilibrados y, de forma limitada, expansiones de repetición. Por eso, según el texto, el microarray en paralelo puede no ser necesario (pág. 5).
- Coste: 4 estrellas.
- Rapidez: la librería se prepara en unos 0,5 días, frente a unos 2 con captura (pág. 5).
Genoma de baja cobertura y mate-pair
Estructura cromosómica
Trabajan a 0,25X y 4X de profundidad. No detectan variantes puntuales: detectan variantes de número de copias desde 50 kb. El mate-pair ve además reordenamientos equilibrados. Según el texto, algunos centros ya usan el genoma de baja cobertura en lugar del microarray.
- Coste: 1 y 2 estrellas.
Mapeo óptico y lectura larga
Cerca del 100 % del genoma
El mapeo óptico no detecta variantes puntuales, pero sí variantes de número de copias desde 500 pb, reordenamientos equilibrados y expansiones. La lectura larga, a 30X, detecta variantes puntuales, variantes de número de copias desde 50 pb, reordenamientos y expansiones.
- Coste: 3 y 5 estrellas. La lectura larga es también la que más variantes difíciles de interpretar genera en la tabla.
Ninguna técnica lo detecta todo. El documento pone como ejemplos los trastornos de impronta, las repeticiones cortas en tándem, los pseudogenes y el mosaicismo (pág. 5).
La Tabla 4 del documento
Control de calidad bioinformático: los ejemplos que da
Cada laboratorio debe fijar sus umbrales al validar la prueba, porque it is not possible to provide universal coverage thresholds
(pág. 7). Estos son los valores de ejemplo o de referencia de la tabla.
- 80 GbMínimo de datos con calidad Q30 o superior en un genoma. Por debajo, se rechaza la muestra.
- 95 % a 15XProporción de bases cubiertas a una profundidad mínima, en el ejemplo de genoma.
- > 30XCobertura media recomendada. Puede ser menor en pruebas como el genoma de baja cobertura.
- 3 %Contaminación de la muestra por encima de la cual se repite la secuenciación.
- 0,01Umbral de frecuencia poblacional para filtrar variantes, con gnomAD como referencia. Se puede bajar si encaja con la herencia esperada.
- 2 estrellasNivel mínimo de evidencia en ClinVar para descartar una variante como benigna.
- AnualRevisión del software de anotación y de los paneles virtuales de genes.
La contaminación por células maternas no tiene cifra: cada laboratorio fija en la validación a partir de qué nivel se compromete el resultado y rechaza las muestras que la superen.
Qué se informa
Variantes, hallazgos incidentales y reanálisis
Lo diagnóstico
Por regla, solo variantes patogénicas o probablemente patogénicas relacionadas con el fenotipo y compatibles con la herencia (pág. 10). El informe debe decir qué guía de clasificación se ha aplicado (17).
Recomendaciones 17 y 18
La «hot VUS»
Una variante de significado incierto puede informarse en casos escogidos y solo tras revisarla en el comité, teniendo en cuenta lo que prefieren los padres. Supuestos: gen muy ligado a un fenotipo fetal específico, fenotipo que aparecerá más tarde, prueba no genética disponible en el embarazo, trastorno tratable o segregación familiar que pueda reclasificarla.
Recomendación 20
Hallazgos no buscados
Una variante claramente patogénica de un trastorno pediátrico grave, aunque no explique el fenotipo, se discute en el comité y se documenta si se informa o no (19). Cada laboratorio necesita una política para los hallazgos incidentales (23) y debe aclarar si busca hallazgos secundarios (24), en ambos casos para feto y padres.
Recomendaciones 19, 23 y 24
Mosaicismo parental
Ante un de novo aparente, el mosaicismo somático de bajo nivel en un progenitor puede quedar filtrado. Si se detecta, el riesgo de recurrencia could be as high as 50%
. Por eso se revisan a mano las lecturas de los padres.
Recomendación 21; pág. 9
Reanálisis
Políticas claras y conocidas por clínicos y familias. Un fenotipo que cambia puede justificar revisar una secuenciación hecha antes en el embarazo. Y antes de usar el resultado para otro diagnóstico prenatal o preimplantacional, se ofrece una revisión posnatal.
Recomendación 26; pág. 10
Datos
Compartir variantes y fenotipos ayuda a interpretar, siempre dentro de la normativa de protección de datos. Ante la innovación continua de la tecnología, sus implicaciones éticas, legales y sociales deben revisarse en paralelo.
Recomendaciones 28 y 29
Incoherencias
Partes del documento que no coinciden entre sí
Se señalan con su ubicación, sin resolverlas.
- Genes del exoma clínico. El texto habla de unos 5000 genes (pág. 3) y la Tabla 2, de unos 4500 (pág. 6).
- Indicaciones. El texto enumera cuatro supuestos (pág. 2). La Recomendación 1 (pág. 12) solo recoge dos: la anomalía mayor o multisistémica y la recurrencia de un cuadro familiar. El patrón de anomalías menores y los mortinatos recurrentes no aparecen de forma explícita.
- Contaminación materna. La Recomendación 3 exige comprobarla
prior to genomic sequencing
. El texto de la pág. 9 deja al laboratorio decidir en qué fase se hace, por separado o con ayuda del pipeline bioinformático. - Secuenciación no dirigida. La Recomendación 6 dice que la secuenciación no debe ser dirigida, pero el texto pide un estudio de un solo gen cuando la pareja tiene riesgo alto de un trastorno monogénico concreto (pág. 2). Son supuestos distintos; la Recomendación 6 no cubre todos los casos.
Lo que reconocen los autores
La letra pequeña
Un documento de posición no tiene limitaciones de muestra. Estas son las que declara sobre sí mismo y sobre la evidencia disponible.
La tabla de técnicas es orientativa
Los autores la prepararon as a guide to allow comparison of the methodologies
y reconocen que resolución, coste, rendimiento y profundidad dependen del método.
Nota de la Tabla 2, pág. 6
No hay guía prenatal de clasificación
There are no specific variant classification guidelines for prenatal sequencing at present.
El fenotipo prenatal es más pobre que el posnatal, y eso complica interpretar las variantes.
Pág. 10
Hallazgos secundarios, sin consenso
Concerning SFs, there is no existing clear recommendation in prenatal settings.
El documento recoge enfoques distintos según el país.
Pág. 11
Lo que aún no se sabe
Sobre los niños identificados como portadores en la infancia: we are only just beginning to start understanding the impact
. Y con hallazgos ecográficos aislados no hay evidencia suficiente para recomendar la prueba.
Págs. 2–3
«El objetivo es ofrecer un marco para la secuenciación genómica prenatal diagnóstica que reduzca el riesgo de daños y maximice los beneficios del análisis genómico al aportar un diagnóstico. […] Ante la innovación continua en las tecnologías y prácticas de secuenciación genómica, sus implicaciones éticas, legales y sociales deben examinarse en paralelo.»
«The aim is to provide a framework for the delivery of diagnostic prenatal genomic sequencing to reduce the risk of harms and maximize the benefits of genomic analysis by providing a diagnosis. […] In view of the continual innovations in genomic sequencing technologies and practices, relevant ethical, legal and social implications should be scrutinized in parallel.»
Deans ZC et al. Eur J Hum Genet, 2026. El documento no tiene apartado de conclusiones: la primera frase es el objetivo declarado (Introducción, pág. 1) y la segunda, la Recomendación 29 (pág. 13). La traducción al castellano es nuestra.Temas vecinos en la serie
Otras fichas de la biblioteca que tocan el diagnóstico genético del embrión y del feto. Sus cifras están en cada una.
Seguimiento prenatal de embarazos de embriones mosaico
Para citarlo
La referencia
Copublicado en Prenatal Diagnosis: doi:10.1002/pd.70248.
Financiación: sin financiación externa; las reuniones las cubrieron en parte ESHG, ISPD y GenQA. A. Pritchard está financiada por el NIHR Biomedical Research Centre at Great Ormond Street Hospital, y L. Basel Salmon es titular de The Gabriel Pinkas Chair (Tel Aviv University). Conflictos: F. R. Grati es empleada a tiempo completo de Menarini Silicon Biosystems (grupo Menarini); el resto declara no tener conflictos (pág. 15).
Leer el documento original
Código AdrIA · serie «papers legibles»
