Human Reproduction Open · 2026 · hoag073
Paracetamol prenatal se asocia a menos folículos y útero menor
Cohorte danesa de niñas exploradas en la minipubertad, a una edad media de 106 días, según el paracetamol que declaró tomar su madre en el embarazo. Las diferencias aparecen en algunos marcadores y en otros no.
«Fetal exposure to paracetamol is associated with altered markers of ovarian development and reduced uterine volume in girls: the COPANA study»
Esta ficha no afirma causa ni da recomendaciones sobre fármacos en el embarazo. Esa decisión corresponde a cada paciente con su médico.
El problema, en una frase. El paracetamol se compra sin receta y se usa mucho en el embarazo, y los autores señalan que apenas hay datos en humanos sobre si la exposición fetal afecta al desarrollo del ovario de las hijas.
La pregunta
Si la exposición fetal al paracetamol se asocia con el ovario de las niñas
Las niñas nacen con una reserva fija de folículos primordiales que se va gastando hasta la menopausia. Esa reserva se forma en la vida fetal, por eso los autores consideran que el periodo fetal es una ventana sensible.
Los autores separan dos ventanas. Antes de la semana 17 las células germinales se multiplican y empiezan a entrar en meiosis. Desde la semana 17 la multiplicación se frena y avanza la formación de folículos.
Para medir el ovario de una niña eligen la minipubertad, una activación pasajera del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en los primeros meses de vida. Durante ese periodo el ovario tiene actividad medible, con folículos visibles por ecografía y hormonas en sangre.
La pregunta: ¿las niñas expuestas al paracetamol en la vida fetal tienen, en la minipubertad, marcadores de función ovárica distintos de los de las niñas no expuestas?
Los resultados
Menos folículos con exposición media-tardía y útero menor con exposición temprana
Cada ventana de exposición se asocia con un marcador distinto. La AMH, el estradiol y el tejido mamario no difieren en la comparación principal. Todas las cifras son diferencias de medias frente a las 143 niñas no expuestas, ajustadas por los factores maternos e infantiles que detalla el método.
Diferencias ajustadas frente a las niñas no expuestas, cohorte COPANA
Diferencia de medias con intervalo de confianza del 95 %. Escala lineal; la línea vertical marca el 0 (ninguna diferencia). Un panel por unidad de medida, porque cm³, folículos y SDS no comparten eje.
Volumen de útero y ovarioDiferencia de medias en cm³ frente a las no expuestas
Número de folículosDiferencia de medias en número de folículos
HormonasDiferencia en puntuación típica (SDS) ajustada por sexo y edad
Tejido mamarioDiferencia de medias en cm
AMH en un subgrupo. En las 22 niñas expuestas solo en la vida fetal temprana, la AMH fue menor, −0,45 SDS (−0,87 a −0,03; P = 0,04), y el volumen ovárico también, −0,10 cm³ (−0,19 a −0,01; P = 0,05). En la comparación principal de la gráfica la AMH no difiere en ninguna ventana.
Cohorte confirmatoria. En la pubertad, las niñas expuestas a paracetamol y/o AINE tuvieron menos inhibina B, −14,12 pg/ml (−25,20 a −3,03; P = 0,02), y la FSH quedó en el límite, −0,61 UI/l (−1,21 a 0,00; P = 0,05). Los autores escriben que las hormonas de la adolescencia no mostraron asociaciones claras.
Dosis y orina. La dosis total que declararon las madres expuestas tuvo una mediana de 3,0 g en todo el embarazo. El paracetamol se detectó en la orina de todas las madres, con una mediana de 64,5 ng/ml. Tanto la dosis declarada como la concentración en orina se asociaron de forma inversa con el volumen ovárico y uterino, y la orina también con el diámetro del tejido mamario. El artículo lo muestra en una gráfica por percentiles, sin cifras en el texto.
Ver los valores medidos en cada grupo
| Medida en la minipubertad | No expuestas | Exposición temprana | Exposición media-tardía |
|---|---|---|---|
| Volumen uterino, media (cm³) | 1,34 | 1,18 | · |
| Folículos totales, media | 4,59 | · | 3,57 |
| Volumen ovárico, mediana (cm³) | 0,27 | 0,26 | · |
Solo se muestran los valores que la ficha comenta; la Tabla 2 del artículo trae el resto. Los ovarios se vieron por ecografía en 203 de las 302 niñas, así que el volumen ovárico y los folículos se midieron en unas dos terceras partes, como dicen los autores.
Discrepancias
Cuatro discrepancias del propio artículo
El volumen ovárico depende del ajuste
Sin ajustar, la diferencia es −0,05 cm³ (−0,14 a 0,04) y no es significativa; ajustada, −0,11 cm³. Las medianas de los grupos son 0,26 y 0,27 cm³.
En el modelo que incluye a la vez las dos ventanas de exposición, los autores escriben que no vieron una asociación clara
con el volumen ovárico ni con las hormonas.
La AMH sale solo en 22 niñas
La conclusión del artículo incluye la AMH entre los marcadores asociados. El resultado significativo procede del subgrupo de 22 niñas expuestas solo al principio del embarazo; en la comparación principal no hay diferencia.
Qué fármaco mide la cohorte confirmatoria
El resumen habla de uso de paracetamol. Los métodos y los resultados agrupan a las niñas por exposición a paracetamol y/o AINE, declarada una sola vez con un sí o un no. Esta ficha usa la definición de los métodos.
Dos números de registro
El resumen da el registro como NCT0436922 y los métodos como NCT04369222. En la referencia se usa el de los métodos.
El método
Cómo se hizo
A quién se incluyó
Embarazadas sanas de un embarazo único en el Rigshospitalet de Copenhague. Se invitó a 3425 y entraron 685 en el primer trimestre. Se excluyó la diabetes, la enfermedad tiroidea, el parto pretérmino o postérmino y la enfermedad grave del bebé.
Llegaron a la exploración 302 niñas.
Cómo se midió la exposición
Cada dos semanas, la madre contestaba un cuestionario sobre analgésicos: fármaco, dosis e indicación. Además dio una muestra de orina en la visita de inclusión, en la que se midió el paracetamol.
Lo tomaron 159 madres, el 53 %. La indicación más frecuente fue cefalea o migraña (70 %); la fiebre, el 5 %.
Cómo se formaron los grupos
143 no expuestas; 92 con exposición iniciada antes de la semana 17 (mediana de 2,0 g); 67 con exposición iniciada desde la semana 17 (mediana de 2,0 g). Dentro del primer grupo, 22 solo se expusieron antes de la semana 17.
Cómo se midió el desenlace
Exploración a una edad media de 106 días: ecografía transabdominal de útero y ovarios, hecha por una sola clínica sin conocer la exposición, analítica hormonal y medida del tejido mamario.
Regresión lineal ajustada por SOP materno, IMC, alcohol y tabaco en el primer trimestre, FIV, ácido acetilsalicílico y otros AINE, paracetamol dado al bebé y edad en la exploración.
La cohorte confirmatoria. Los autores repitieron el análisis en otra cohorte de Copenhague con 1210 niñas incluidas al nacer, que no se diseñó para esta pregunta. La exposición a paracetamol y/o AINE la declararon 179 madres (18 %). En la pubertad, 121 niñas tuvieron resonancia de útero y ovarios, y en la adolescencia 317 tuvieron ecografía.
La letra pequeña
Lo que los autores reconocen de su propio trabajo
Confusión por la indicación
El dolor, la infección o la fiebre de la madre podrían influir por sí mismos en el ovario fetal, y no se recogió su gravedad ni su duración. Los autores escriben que esa confusión no se puede excluir por completo
, aunque los resultados se mantuvieron al excluir la fiebre.
Análisis múltiples sin corrección
Reconocen que el número de análisis realizados es una limitación importante
y que no se puede descartar un error de tipo I. No ajustaron por comparaciones múltiples, porque los análisis estaban predefinidos.
Añaden que algunos hallazgos no se replicaron de forma constante entre cohortes
y deben interpretarse con cautela.
Ovarios medidos en dos tercios de las niñas
El volumen ovárico y los folículos solo se pudieron medir en unas dos terceras partes de las niñas. Las asociaciones aparecieron pese a la potencia estadística limitada
y piden confirmarlas en estudios más grandes.
También reconocen que no hay umbrales clínicos definidos para estos valores en lactantes.
Límites de la cohorte confirmatoria y de la muestra
En la segunda cohorte la exposición se preguntó una sola vez, a mitad del embarazo, y los autores creen que está muy infradeclarada
y sujeta a sesgo de recuerdo. La población del estudio era sobre todo de origen caucásico y nacida a término, lo que según los autores puede limitar la generalización.
«En esta cohorte prospectiva de lactantes, la exposición prenatal al paracetamol se asoció con diferencias en varios marcadores del desarrollo ovárico, como el volumen ovárico, el número de folículos y la AMH circulante, así como en el volumen uterino y el diámetro del tejido mamario. Las asociaciones con un menor tamaño ovárico y uterino se observaron también en una cohorte confirmatoria seguida hasta la adolescencia. Dado el diseño observacional, no se puede establecer una inferencia causal y las implicaciones clínicas siguen siendo inciertas. Los hallazgos concuerdan con los estudios experimentales en animales; aun así, hace falta replicarlos en estudios más grandes con seguimiento a largo plazo.»
«In this prospective cohort study of infant girls, prenatal exposure to paracetamol was associated with differences in several markers of ovarian development, including ovarian volume, follicle number, and circulating AMH, as well as uterine volume and breast tissue diameter. Associations with reduced ovarian and uterine size were also observed in a confirmatory cohort followed to adolescence. Given the observational design, causal inference cannot be established, and clinical implications remain uncertain. The findings are consistent with experimental animal studies, however, replication in larger studies with long-term follow-up is required.»
Fischer MB et al. Human Reproduction Open, 2026. Conclusión del artículo.Para citarlo
La referencia
Leer el artículo original · Acceso abierto bajo licencia CC BY · Registro NCT04369222
Financiación y conflictos. Fondos públicos y de fundaciones danesas (Rigshospitalets Research Council, Helsefonden, Danish Centre for Endocrine Disrupting Substances, entre otras) y el proyecto europeo MERLON. Según el artículo, los financiadores no intervinieron en el diseño, el análisis ni la redacción. Los autores no declaran conflictos de interés; una autora es funcionaria pública.
Código AdrIA · serie «papers legibles»
