Esta ficha resume un manuscrito aceptado el 9 de septiembre de 2026 que la revista publica antes de editarlo. La propia revista advierte de que la versión final cambiará y de que pueden aparecer errores que afecten al contenido. El material suplementario no viene en esta versión.
Reproductive BioMedicine Online · 2026 · Journal Pre-proof
Letrozol o ciclo programado: sin diferencia demostrada
«Letrozole-Based Stimulation versus Programmed Cycle for Frozen Embryo Transfer in Women with PMOS: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials»
La pregunta
Cómo preparar el endometrio cuando la paciente no ovula
Las transferencias de embriones congelados han crecido mucho en la última década, y sigue abierta la cuestión de cómo preparar el endometrio para recibirlos.
En una mujer que ovula se puede usar su ciclo natural. En el síndrome ovárico poliendocrino metabólico (PMOS, el nombre propuesto hace poco para el síndrome de ovario poliquístico) eso no es posible, porque no hay ovulación de la que aprovecharse. Quedan dos opciones: estimular con letrozol para que ovule y forme su propio cuerpo lúteo, o un ciclo programado con estrógeno y progesterona administrados desde fuera, sin cuerpo lúteo.
La introducción del artículo recuerda que la falta de cuerpo lúteo se ha relacionado con más trastornos hipertensivos del embarazo. Un metaanálisis anterior, el de Bülow et al. (2025), combinó estudios observacionales y ensayos aleatorizados y concluyó que el letrozol parecía mejorar el nacido vivo, con certeza baja. Los autores apuntan que en ese conjunto pesaban sobre todo los estudios retrospectivos, y que después se han publicado dos ensayos nuevos.
Por eso repiten el análisis solo con ensayos aleatorizados. La pregunta: ¿cambia el nacido vivo entre letrozol y ciclo programado en mujeres con PMOS si se miran solo ensayos aleatorizados?
El metaanálisis de Bülow et al. tiene su propia ficha: Letrozol frente a ciclo artificial en FET (Hum Reprod Update 2025). Sus conclusiones difieren. Aquella mezclaba estudios observacionales y ensayos, y mujeres con oligo-anovulación y con PMOS. Esta se queda solo con ensayos y solo con PMOS.
Los resultados
Nacido vivo sin diferencia, con una señal en diabetes gestacional
Ciclo programado frente a letrozol
Riesgo relativo con intervalo de confianza del 95 %. Escala logarítmica; la línea vertical marca el 1. Dos paneles porque los intervalos perinatales son mucho más anchos: en un eje común harían ilegibles los reproductivos.
Desenlaces reproductivos4 ensayos · las dos filas de sensibilidad quitan un ensayo cada una
Desenlaces obstétricos y neonatales2 o 3 ensayos · ninguno tenía potencia para estos desenlaces
Desenlaces sin diferencia: nacido vivo, gestación clínica, aborto, cancelación, trastornos hipertensivos, bajo peso, macrosomía y parto pretérmino tienen intervalos que cruzan el 1. El único resultado significativo es la diabetes gestacional, y favorece al ciclo programado. En los brazos de letrozol la diabetes gestacional fue del 11,8 % (Xie 2025) y del 14,6 % (Yuan 2023), frente al 2,2 % y al 5,6 % con ciclo programado, con un IMC medio de unos 24,2 y 21,7 kg/m². Los autores califican esas tasas de inesperadamente altas.
Dos notas de lectura. Las 891 mujeres son las analizadas: uno de los ensayos, Hosseini-Najarkolaei 2020, aleatorizó 120 y analiza a las que completaron el seguimiento (57 con letrozol y 59 con ciclo programado); en él el nacido vivo se sustituye por la gestación evolutiva de más de 21 semanas. Las cifras que dependen del material suplementario (evaluación GRADE detallada, análisis dejando fuera un ensayo cada vez) se citan solo desde el texto.
Ver los resultados por ensayo
| Desenlace | Ensayo | RR (IC95%) | Programado frente a letrozol |
|---|---|---|---|
| Recién nacido vivo | Hosseini-Najarkolaei 2020 | 0,92 (0,55–1,53) | 19/59 frente a 20/57 |
| Recién nacido vivo | Yuan 2023 | 1,01 (0,81–1,26) | 90/210 frente a 89/210 |
| Recién nacido vivo | Jiang 2025 | 0,76 (0,56–1,02) | 41/100 frente a 54/100 |
| Recién nacido vivo | Xie 2025 | 0,94 (0,69–1,28) | 37/74 frente a 43/81 |
| Gestación clínica | Hosseini-Najarkolaei 2020 | 0,89 (0,56–1,39) | |
| Gestación clínica | Yuan 2023 | 1,09 (0,91–1,30) | |
| Gestación clínica | Jiang 2025 | 0,80 (0,64–1,01) | |
| Gestación clínica | Xie 2025 | 0,97 (0,75–1,24) | |
| Trastornos hipertensivos | Yuan 2023 | 2,47 (0,49–12,41) | |
| Trastornos hipertensivos | Jiang 2025 | 6,20 (0,30–126,50) | |
| Trastornos hipertensivos | Xie 2025 | 2,27 (0,21–24,17) | |
| Diabetes gestacional | Yuan 2023 | 0,38 (0,14–1,02) | 5,6 % frente a 14,6 % |
| Diabetes gestacional | Xie 2025 | 0,19 (0,02–1,51) | 2,2 % frente a 11,8 % |
El método
Cuatro pasos, de 38 registros a 4 ensayos
Búsqueda
MEDLINE, Embase y el registro Cochrane de ensayos, desde el inicio hasta el 10 de septiembre de 2025, sin restricción de idioma. Protocolo registrado en PROSPERO (CRD420251131641).
De 38 registros, 9 pasaron a texto completo. Cinco se descartaron: uno comparaba ciclo programado con y sin letrozol, y cuatro incluían mujeres que ovulaban o sin PMOS.
Quién entró
Mujeres con PMOS que iban a transferencia de congelados: 448 con letrozol y 443 con ciclo programado.
Tres ensayos se hicieron en China y uno en Irán. Solo uno, Xie 2025, fue multicéntrico.
Qué se comparó
Letrozol, solo o con gonadotropinas añadidas, frente a ciclo programado con estrógeno y progesterona exógenos.
Dosis, grosor endometrial exigido, definición del pico de LH y criterios para el disparo con hCG cambian de un ensayo a otro. Los autores lo tratan como limitación.
Cómo se analizó
Riesgo relativo de Mantel-Haenszel con efectos aleatorios, datos por intención de tratar cuando los había. Sesgo con RoB-2 (los cuatro, con algunas dudas), fiabilidad con INSPECT-SR (dudas serias en Hosseini-Najarkolaei 2020) y certeza con GRADE.
Análisis secuencial para el nacido vivo, suponiendo una reducción relativa del 15 %, α 0,05 y potencia del 80 %.
La letra pequeña
Lo que los autores dicen de su propio resultado
Sale de su apartado de limitaciones y de su discusión. Las citas son traducción del original.
La muestra no basta para descartar una diferencia
No se alcanzó el tamaño de información necesario, así que la evidencia disponible sigue siendo insuficiente para excluir una diferencia clínicamente relevante
. El intervalo del nacido vivo sigue siendo compatible tanto con un beneficio modesto como con ninguna diferencia relevante
.
Protocolos distintos en cada ensayo
Los umbrales de grosor endometrial, la definición del pico de LH y los criterios para el disparo con hCG varían entre ensayos. En sus palabras, agrupar estos protocolos heterogéneos puede haber ocultado efectos propios de cada protocolo
.
Tres ensayos en China y uno en Irán
Tres de los cuatro fueron unicéntricos. Eso puede limitar la generalización
, sobre todo a poblaciones occidentales con otro IMC, otros fenotipos de PMOS y otras prácticas de transferencia, como el cultivo a blastocisto o la transferencia de embrión único.
Lo perinatal, sin potencia
Los tamaños muestrales no tenían potencia para evaluar los desenlaces perinatales
, y solo dos ensayos los informaron. La diabetes gestacional menor con ciclo programado debe interpretarse como generadora de hipótesis
y necesita confirmarse en estudios más grandes.
«Este metaanálisis no reprodujo hallazgos observacionales previos que sugerían mejores resultados reproductivos con la preparación endometrial basada en letrozol frente a los protocolos de ciclo programado en mujeres con PMOS sometidas a transferencia de congelados. No se observó una diferencia significativa en las tasas de nacido vivo entre los dos protocolos.»
«This meta-analysis did not replicate previous observational findings suggesting superior reproductive outcomes with letrozole-based endometrial preparation compared with programmed-cycle protocols in women with PMOS undergoing FET. No significant difference in LBRs was observed between the two protocols.»
Erden M, Telek SB, Yarali H, Mumusoglu S. Reproductive BioMedicine Online, 2026 (Journal Pre-proof). Conclusions and implications.Para citarlo
La referencia
Leer el artículo original · Registro: PROSPERO CRD420251131641 · Los autores declaran no tener conflictos de interés ni financiación.
Código AdrIA · serie «papers legibles»
